唐太宗欲封禅泰山，长孙无忌以“劳民伤财、边疆未宁”为由，坚决反对，最终说服太宗，避免了一场大规模的劳民之举。
此外，他还深度参与了立储之争，为大唐选定合格继承人。
贞观十七年（643年），太子李承乾因荒淫无道、图谋政变，被废为庶人。
此时，魏王李泰与晋王李治争夺太子之位，唐太宗犹豫不决。
李泰聪慧过人，才华出众，深得太宗喜爱；李治仁厚懦弱，资质平庸。
满朝文武，大多支持李泰，唯有长孙无忌，力排众议，坚决支持晋王李治。
理由很简单：李治是长孙皇后嫡子，是自己亲外甥，性格仁厚，日后必能善待宗室、稳定朝局；而李泰心机深沉，若登基，必诛杀兄弟，动摇国本。
在长孙无忌的极力劝说与坚持下，唐太宗最终下定决心，立晋王李治为太子，任命长孙无忌为太子太师，辅佐太子监国理政。
后来，唐太宗曾一度后悔，欲改立吴王李恪，长孙无忌密谏力阻，此事作罢，确保了李治的储君之位。
贞观十七年，唐太宗为表彰开国功臣，命人绘制二十四位功臣画像，悬挂于凌烟阁，史称“凌烟阁二十四功臣”。
长孙无忌位居榜首，位列房玄龄、杜如晦、尉迟敬德等人之上，荣耀至极。
这份荣誉，不仅是对他个人功绩的肯定，更是对他在贞观朝核心地位的认可。
贞观二十三年（649年），唐太宗病危，临终前，召长孙无忌与褚遂良入寝宫，托孤道：“朕今悉以后事付公辈。
太子仁孝，公辈善辅导之！”
随后，又对太子李治说：“无忌、遂良在，汝勿忧天下！”
这份托孤，是唐太宗对长孙无忌最后的信任，也是他一生荣耀的顶峰。
唐太宗驾崩后，太子李治即位，是为唐高宗，改元永徽。
长孙无忌作为顾命大臣，继续辅政，拜太尉、同中书门下三品，执掌中枢，权倾朝野，成为永徽朝的实际掌舵人。
唐高宗李治即位时，年仅二十二岁，性格仁厚懦弱，缺乏政治经验，对舅舅长孙无忌极为依赖，凡事皆以其马首是瞻。
永徽初年，长孙无忌以顾命大臣、国舅之尊，总揽朝政，大小政务，皆由其决断，权力达到顶峰。
此时的他，不仅是朝堂百官之首，更是关陇贵族集团的核心领袖，势力盘根错节，根深蒂固，无人能及。
永徽四年（653年），房遗爱谋反案爆发，长孙无忌奉命主审此案。
房遗爱，房玄龄之子，娶唐太宗之女高阳公主为妻，因不满现状，联合薛万彻、柴令武等人，图谋拥立荆王李元景为帝，发动政变。
此案本是一桩普通的谋反案，但长孙无忌借此机会，大肆清洗异己，打击政敌。
他将此案扩大化，牵连无数，先后诛杀房遗爱、薛万彻、柴令武、李元景等人，流放吴王李恪、江夏王李道宗等宗室重臣。
吴王李恪，唐太宗第三子，英武果敢，才华出众，素有贤名，曾是储君热门人选，与长孙无忌素有矛盾。
长孙无忌一直视其为眼中钉、肉中刺，借此案将其诬陷，赐死狱中，时年三十四岁。
此案过后，宗室势力被大幅削弱，朝堂之上，再无人敢与长孙无忌抗衡，他的权力，达到了无以复加的地步。
永徽年间，长孙无忌继续推行贞观旧制，勤政爱民，轻徭薄赋，发展经济，稳定边疆，使得永徽初年延续了贞观盛世的繁荣局面，史称“永徽之治”。
他主持修订的《唐律疏议》，在永徽年间正式颁布实施，成为大唐治国理政的根本大法，影响深远。
然而，权力的顶峰，往往也是危机的开始。
长孙无忌权倾朝野，独断专行，逐渐引起了唐高宗的不满与猜忌。
唐高宗虽仁厚懦弱，但毕竟是九五之尊，不愿做傀儡皇帝，渴望亲掌大权，摆脱舅舅的控制。
同时，长孙无忌代表的关陇贵族集团，长期垄断朝政，排斥寒门庶族与新兴势力，与皇权、新兴势力之间的矛盾，日益尖锐。
更致命的是，一场震惊朝野的“废王立武”事件，即将爆发，成为压垮长孙无忌的最后一根稻草。
而这一切，他却浑然不觉，依旧沉浸在权力的巅峰，自以为权倾天下，无人能撼动其地位。
殊不知，一场灭顶之灾，正在悄然酝酿，步步逼近。
永徽六年（655年），唐高宗欲废黜王皇后，改立武则天为皇后，此事引发了朝堂大地震，也彻底改变了长孙无忌的命运。
王皇后，出身名门望族，太原王氏，是关陇贵族集团的代表人物，与长孙无忌关系密切。
武则天，出身寒门庶族，父亲武士彟曾是李渊旧部，后官至工部尚书，地位不高，且武则天曾是唐太宗才人，身份敏感。
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